製品情報概要 薬効薬理

作用機序

第Ⅸ因子は、約55キロダルトンのビタミンK依存性セリンプロテアーゼで、血液凝固カスケードにおいて必須の血液因子です。第Ⅸ因子は通常、活性化第Ⅶ因子/ 組織因子複合体又は活性化第Ⅺ因子によって、活性化第Ⅸ因子に変換されます。活性化第Ⅸ因子は、リン脂質表面で活性化第Ⅷ因子と複合体を形成し、第Ⅹ因子を活性化第Ⅹ因子に変換し、その結果、最終的にプロトロンビンがトロンビンに変換され、フィブリン塊を形成します。
オルプロリクスはこの血漿中の第Ⅸ因子活性を上昇させる補充療法として使用され、第Ⅸ因子欠乏を一時的に補正し、出血傾向を補正します。
オルプロリクスの有効成分は、長時間作用のヒト遺伝子組換えFc領域融合タンパク質であり、ヒト免疫グロブリンG1(IgG1)のFc領域と融合したヒト血液凝固第Ⅸ因子で構成されています。Neonatal Fc受容体(FcRn)は、血漿中から細胞内に取り込まれた免疫グロブリンを再循環する役割をもち、またリソソームによるタンパク質分解から保護します。オルプロリクスは生体がもつ再循環系路を応用し、FcRnとFc領域が結合することにより消失半減期が延長します。

内皮細胞又はマクロファージ

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非臨床試験

1.血友病Bマウスを用いた凝固活性試験(in vivo13)

血友病Bマウスにオルプロリクス219IU/kg又はノナコグアルファ200IU/kgを単回投与し、投与後の凝固活性を比較したところ、単回投与24時間後まではオルプロリクス及びノナコグアルファは同様の凝固活性を示しました。オルプロリクスは投与48時間後においても高い凝固活性を示し、また投与96時間後においても凝固活性は維持されていました。

血友病Bマウスにおけるオルプロリクス及びノナコグアルファ単回投与後の凝固活性(aPTT)

血友病Bマウスにおけるオルプロリクス及びノナコグアルファ単回投与後の凝固活性(aPTT)

  • 承認時評価資料
対象・方法:
選択的遺伝子ターゲティングにより第Ⅸ因子を選択的に欠損させた重症血友病Bマウスにオルプロリクス又はノナコグアルファを単回投与し、aPTTにより凝固活性を測定した。

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2.尾静脈切断モデルに対する出血予防効果(in vivo14)

血友病Bマウスにオルプロリクス又はノナコグアルファを4用量(4、13、40、120IU/kg)投与し、尾静脈を切断して生存率を比較したところ、尾静脈切断72時間前に投与したオルプロリクスと24時間前に投与したノナコグアルファの全ての用量群で有意差はみられませんでした(p>0.05;log-rank検定)。また両製剤の50%有効用量(ED50)を算出したところ、尾静脈切断72時間前に投与したオルプロリクスは17.8IU/kg、24時間前投与のノナコグアルファは15.4IU/kgでした。

血友病Bマウス尾静脈切断モデルにおけるオルプロリクス及びノナコグアルファ単回投与後の生存率の比較

血友病Bマウス尾静脈切断モデルにおけるオルプロリクス及びノナコグアルファ単回投与後の生存率の比較

  • 承認時評価資料
対象・方法:
オルプロリクス及びノナコグアルファ4用量(4、13、40、120IU/kg)をそれぞれ尾静脈切断72及び24時間前の血友病Bマウスに単回投与し、生存率を比較した。

【試験方法】

ノアコグアルファ オルプロリクス

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