海外第Ⅰ/Ⅱa相臨床試験において、治療歴のある12歳以上の先天性重症血友病A男性患者にイロクテイト及びルリオクトコグ アルファを単回投与したところ、イロクテイトのCmax及び上昇値はルリオクトコグ アルファの0.9~1.0倍で同等でした。
イロクテイトのクリアランス(CL)はルリオクトコグ アルファよりも減少し、これに伴いイロクテイトはt1/218.8時間、平均滞留時間(MRT)27.0時間で、ルリオクトコグ アルファの1.5~1.7倍でした。
投与後に第Ⅷ因子活性がベースライン+1IU/dLに減少するまでの予測時間(Time1%)及び+3IU/dLに減少するまでの予測時間(Time3%)においても、イロクテイトは25IU/kg投与群、65IU/kg投与群でそれぞれ4.4~5.2日、3.2~4.0日に対しルリオクトコグ アルファは2.9~3.1日、2.1~2.4日で、イロクテイトはルリオクトコグ アルファの1.5~1.7倍でした。
薬物動態パラメータ平均値 | 25IU/kg群(n=6) | 65IU/kg群(n=9) | ||||
---|---|---|---|---|---|---|
イロクテイト | ルリオクトコグアルファ | 幾何平均比 (p値) |
イロクテイト | ルリオクトコグアルファ | 幾何平均比 (p値) |
|
Cmax_OBS (IU/dL) |
60.5 (53.1, 69.0) |
63.6 (59.1, 68.3) |
0.95 (0.82, 1.11) (p=0.440) |
119 (103, 136) |
133 (105, 168) |
0.90 (0.80, 1.01) (p=0.061) |
AUCINF (IU・h/dL) |
1480 (1160, 1880) |
994 (723, 1370) |
1.48 (1.26, 1.76) (p=0.002) |
2800 (1980, 3970) |
1800 (1350, 2400) |
1.56 (1.33, 1.83) (p<0.001) |
t1/2(h) | 18.8 (14.8, 23.8) |
12.2 (9.1, 16.3) |
1.54 (1.40, 1.69) (p<0.001) |
18.8 (14.3, 24.5) |
11.0 (8.8, 13.9) |
1.70 (1.54, 1.89) (p<0.001) |
CL(mL/h/kg) | 1.68 (1.31, 2.15) |
2.49 (1.80, 3.45) |
0.67 (0.57, 0.80) (p=0.002) |
2.32 (1.64, 3.29) |
3.61 (2.71, 4.83) |
0.64 (0.55, 0.75) (p<0.001) |
MRT(h) | 27.0 (21.3, 34.2) |
17.5 (13.1, 23.4) |
1.54 (1.40, 1.69) (p<0.001) |
27.0 (20.6, 35.3) |
15.8 (12.6, 19.9) |
1.71 (1.54, 1.89) (p<0.001) |
V(mL/kg) | 45.4 (39.3, 52.5) |
43.9 (39.3, 49.0) |
1.04 (0.95, 1.13) (p=0.357) |
62.8 (55.2, 71.5) |
57.4 (48.3, 68.3) |
1.09 (0.98, 1.22) (p=0.107) |
上昇値 [(IU/dL)/(IU/kg)] |
2.44 (2.12, 2.81) |
2.56 (2.36, 2.78) |
0.95 (0.82, 1.11) (p=0.444) |
1.83 (1.59, 2.10) |
2.04 (1.61, 2.59) |
0.89 (0.80, 1.01) (p=0.060) |
Time 1%(日) | 4.4 (3.6, 5.6) |
2.9 (2.2, 3.9) |
1.53 (1.36, 1.71) (p<0.001) |
5.2 (3.9, 6.8) |
3.1 (2.4, 3.9) |
1.68 (1.49, 1.88) (p<0.001) |
Time 3%(日) | 3.2 (2.6, 4.1) |
2.1 (1.6, 2.9) |
1.52 (1.33, 1.73) (p<0.001) |
3.9 (2.9, 5.2) |
2.4 (1.9, 3.0) |
1.65 (1.46, 1.86) (p<0.001) |
国際共同第Ⅲ相臨床試験において、治療歴のある12歳以上の先天性重症血友病A男性患者にイロクテイト及びルリオクトコグ アルファを単回投与したところ、第Ⅷ因子活性のCmaxは投与直後に認められ、t1/2はイロクテイト19.0時間、ルリオクトコグ アルファ12.4時間で、イロクテイトはルリオクトコグ アルファの1.5倍でした。MRTはイロクテイト25.2時間、ルリオクトコグ アルファ16.8時間、Time1%はイロクテイト4.9日、ルリオクトコグ アルファ3.3日でした。またイロクテイトの上昇値は2.2(IU/dL)/(IU/kg)でした。
Cmax=最高血漿中第Ⅷ因子活性、Cmax_OBS=Tmax時点の最高観察濃度(ベースライン及び残薬を減算)、AUCINF=0から無限大時間までの血漿中第Ⅷ因子活性-時間曲線下面積、t1/2=消失半減期、MRT=平均滞留時間、CL=クリアランス、V=分布容積、Vss=定常状態の分布容積、上昇値=患者体重1kg当たりの投与量を本剤投与により増加した第Ⅷ因子レベルの量で割った値、Time1%=投与から第Ⅷ因子活性がベースライン+1IU/dLに減少するまでの予測時間、Time3%=投与から第Ⅷ因子活性がベースライン+3IU/dLに減少するまでの予測時間
薬物動態パラメータ 平均値 |
イロクテイト (n=28) |
ルリオクトコグ アルファ (n=28) |
幾何平均比(n=28) (p値) |
---|---|---|---|
Cmax(IU/dL) | 107.7 (101.2, 114.6) |
119.6 (111.5, 128.3) |
0.90(0.86, 0.95) (p<0.001) |
AUC/投与量 [(IU・h/dL)/(IU/kg)] |
51.2 (45.0, 58.4) |
32.9 (29.3, 36.9) |
1.56(1.46, 1.67) (p<0.001) |
t1/2(h) | 19.0 (17.0, 21.1) |
12.4 (11.1, 13.9) |
1.53(1.36, 1.71) (p<0.001) |
CL(mL/h/kg) | 1.95 (1.71, 2.22) |
3.04 (2.71, 3.41) |
0.64(0.60, 0.69) (p<0.001) |
MRT(h) | 25.2 (22.7, 27.9) |
16.8 (15.2, 18.6) |
1.49(1.41, 1.58) (p<0.001) |
Vss(mL/kg) | 49.1 (46.6, 51.7) |
51.2 (47.2, 55.5) |
0.96(0.90, 1.02) (p=0.197) |
上昇値 [(IU/dL)/(IU/kg)] |
2.24 (2.11, 2.38) |
2.35 (2.21, 2.50) |
0.95(0.91, 0.99) (p=0.025) |
生体内回収率(%) | 91.1 (85.7, 96.9) |
95.8 (90.3, 101.5) |
0.95(0.91, 0.99) (p=0.022) |
Time 1%(日) | 4.9 (4.4, 5.5) |
3.3 (3.0, 3.6) |
1.49(1.41, 1.57) (p<0.001) |
Time 3%(日) | 3.7 (3.3, 4.1) |
2.5 (2.2, 2.7) |
1.50(1.42, 1.58) (p<0.001) |
国際共同第Ⅲ相臨床試験において、イロクテイト投与におけるベースライン時及び投与14週時の薬物動態パラメータを比較したところ、主要な薬物動態パラメータの幾何平均比は0.92~1.07で、14週間にわたり比較的安定していることが示されました。
薬物動態パラメータ 平均値 |
ベースライン時 (n=27) |
投与14週時 (n=27) |
幾何平均比 (n=27) |
---|---|---|---|
Cmax(IU/dL) | 106.7 (100.2, 113.7) |
115.5 (103.1, 129.4) |
0.92 (0.83, 1.03) |
AUC/投与量 [(IU・h/dL)/ (IU/kg)] |
51.5 (45.2, 58.7) |
48.9 (42.1, 56.9) |
1.05 (0.97, 1.15) |
t1/2(h) | 19.1 (17.2, 21.3) |
17.9 (16.1, 19.8) |
1.07 (0.98, 1.17) |
CL(mL/h/kg) | 1.94 (1.70, 2.21) |
2.04 (1.76, 2.38) |
0.95 (0.87, 1.04) |
MRT(h) | 25.5 (23.1, 28.1) |
24.8 (22.0, 28.0) |
1.03 (0.97, 1.10) |
Vss(mL/kg) | 49.5 (46.6, 52.6) |
50.7 (47.4, 54.2) |
0.98 (0.92, 1.04) |
上昇値 [(IU/dL)/(IU/kg)] |
2.19 (2.05, 2.33) |
2.24 (2.07, 2.41) |
0.98 (0.92, 1.04) |
生体内回収率(%) | 88.7 (83.7, 94.1) |
90.5 (85.2, 96.1) |
0.98 (0.92, 1.04) |
Time1%(日) | 5.0 (4.5, 5.5) |
4.8 (4.3, 5.4) |
1.03 (0.97, 1.09) |
Time3%(日) | 3.7 (3.4, 4.2) |
3.6 (3.2, 4.1) |
1.03 (0.96, 1.09) |
国際共同第Ⅲ相臨床試験において、治療歴のある12歳以上の先天性重症血友病A男性患者にイロクテイトを単回投与し、日本人13例における薬物動態パラメータを評価したところ、日本人と外国人の薬物動態の間に明らかな違いは認められませんでした。
薬物動態パラメータ 平均値 |
日本人 (n=13※) |
外国人 (n=28) |
---|---|---|
AUC/投与量 [(IU・h/dL)/(IU/kg)] |
42.0 (34.0, 51.9) |
48.4 (42.1, 55.7) |
t1/2(h) | 19.0 (15.7, 23.1) |
18.2 (16.3, 20.4) |
CL(mL/h/kg) | 2.38 (1.93, 2.94) |
2.07 (1.80, 2.37) |
MRT(h) | 27.0 (22.1, 32.9) |
24.9 (22.4, 27.7) |
Vss(mL/kg) | 64.3 (61.5, 67.1) |
51.4 (48.4, 54.7) |
上昇値 [(IU/dL)/(IU/kg)] |
1.68 (1.54, 1.84) |
2.22 (2.08, 2.36) |
治療歴のある12歳未満の先天性重症血友病A男児患者にイロクテイトを単回投与したところ、上昇値が6歳未満では1.9(IU/dL)/(IU/kg)、6~12歳未満では2.3(IU/dL)/(IU/kg)であり、12~18歳未満の1.8(IU/dL)/(IU/kg)に比べて高いことが示されました。またCLも6歳未満が3.5mL/h/kgで、6~12歳未満の2.6mL/h/kg、12~18歳未満の2.6mL/h/kgに比べて高いことが示されました。
薬物動態パラメータ 平均値 |
12歳未満を対象とした試験 | 12歳以上を対象とした試験 (国際共同第Ⅲ相臨床試験) |
|
---|---|---|---|
6歳未満(1~5歳) (n=23) |
6~12歳未満(6~11歳) (n=31) |
12~18歳未満(12~17歳) (n=11) |
|
AUC/投与量 [(IU・h/dL)/ (IU/kg)] |
27.1 (21.5, 34.1) |
39.9 (33.9, 47.0) |
38.2 (34.0, 42.9) |
t1/2(h) | 12.3 (11.0, 13.7) |
13.5 (11.4, 15.8) |
16.0 (13.9, 18.5) |
CL(mL/h/kg) | 3.46 (3.06, 3.91) |
2.61 (2.26, 3.01) |
2.62 (2.33, 2.95) |
MRT(h) | 15.8 (12.9, 19.3) |
19.2 (16.2, 22.8) |
22.7 (19.7, 26.1) |
Vss(mL/kg) | 57.9 (54.1, 62.0) |
49.5 (44.1, 55.6) |
59.4 (52.7, 67.0) |
上昇値 [(IU/dL)/(IU/kg)] |
1.90 (1.79, 2.02) |
2.30 (2.04, 2.59) |
1.81 (1.56, 2.09) |
使用上の注意(抜粋)
6.小児等への投与
12歳未満の小児では、通常よりも高い投与量及び頻回の投与が必要となる可能性があるため、投与量及び投与頻度の調整について適宜検討すること。